Новости автомобильного рынка AllAboutNews.org - Новости Портал женских новостей ОБЩЕСТВО СОДЕЙСТВИЯ МЕЦЕНАТСТВУ И БЛАГОТВОРИТЕЛЬНОСТИ им. И.К. АЙВАЗОВСКОГО Отдых и туризм 

Клиническая фармакология сердечных гликозидов

06 ноября 2017 12:13 | Лекарства, Здоровье | Цитата

Благоприятное влияние препаратов наперстянки было известно в течение столетий, однако они не были официально представлены в обществе вплоть до 1785 года, когда впервые W. Withering, английский ботаник и врач, описал применение наперстянки для лечения застойной СН и других заболеваний. В монографии также был представлен отчет об эффективности и токсичности листьев наперстянки Digitalis purpurea (рис. 1). Эффект дигиталиса у пациентов со слабым и нерегулярным пульсом и водянкой автор связал с мочегонным действием.

В XIX веке наперстянку называли успокоителем сердца и рвотным средством. В начале XX столетия описывался хороший эффект наперстянки при частом и нерегулярном ритме и слабый — при редком и регулярном. Иными словами, в XIX — начале XX вв. большое значение придавалось отрицательному хронотропному действию дигиталиса. Лишь в начале 1920-х годов впервые была обнаружена способность наперстянки усиливать сократимость сердечных волокон. В 1960-е годы серия классических исследований группы Е. Sonnenblick в полной мере установила положительный инотропный эффект дигиталиса. Однако тогда же было подтверждено и отрицательное хронотропное действие дигиталиса, описана его способность влиять на блуждающий нерв. Последующие исследования доказали диссоциацию ино- и хронотропного эффектов СГ. Вместе с тем в конце 1970-х годов использование дигоксина было поставлено под вопрос, поскольку в нескольких нерандомизированных исследованиях (в большинстве из которых не проводилась оценка функции левого желудочка) у больных с СН и синусовым ритмом не удалось получить клинических преимуществ. Кроме того, была отмечена высокая частота развития опасных побочных реакций (гликозидной интоксикации), которая ассоциировалась со столь же высокой смертностью — более 40 %. Эти данные привели к снижению внимания к его применению и развитию новых направлений терапии, включавших мощные диуретики, вазодилататоры, а также новые инотропные лекарственные средства, разработанные в качестве альтернативы в условиях увеличивающейся популяции пациентов с СН. В 1990-е годы интерес был возобновлен. Продемонстрировано, что СГ способны блокировать периферические симпатические импульсы, что подтвердило нейро- модулирующие свойства этих препаратов. Кроме того, было продемонстрировано:

— новые инотропные агенты ухудшают выживание;

— рандомизированные клинические исследования показали преимущества дигоксина в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ;

— отмечено меньшее число случаев гликозидной интоксикации в результате более широкого признания лекарственного взаимодействия, снижения дозировки препарата и контроля за концентрацией дигоксина в сыворотке крови.

Хотя существуют значительные различия в фармакокинетике среди более чем 200 известных соединений, фармакологические эффекты СГ принципиально подобны. Лекарственные средства были получены из растений рода Digitalis и Strophanthus. Из семян Strophanthus gratus выделяют строфантин (уабаин) — гидрофильный, сравнительно быстродействующий СГ. Из листьев Digitalis purpurea получают дигитоксин, а из Digitalis lanаta — дигоксин в виде ланатозида С и десланозида. По химической структуре дигитоксин отличается от дигоксина лишь отсутствием гидроксильной группы в положении 12, из-за чего он менее водорастворим, и это отражается на его фармакокинетике. В настоящее время дигоксин является наиболее широко назначаемым СГ благодаря своим удобным фармакокинетическим характеристикам, альтернативным способам введения, а также широко распространенным методам измерения концентрации в сыворотке крови. Кроме того, дигоксин является единственным препаратом СГ, который был оценен в плацебо-контролируемых исследованиях у больных с хронической СН.

Все сердечные гликозиды имеют сходное строение и стероидное ядро с ненасыщенным лактонным кольцом в положении 17 и одним или более углеводным остатком в положении 3.

Без углеводных остатков стероидное ядро с ненасыщенным лактонным кольцом молекулы называют генин, или агликон. Основные фармакодинамические эффекты обусловлены стероидной структурой молекулы, а свойства сахаристой части определяют многие фармакокинетические характеристики СГ, такие как скорость и полнота всасывания, прочность связи с белками, особенности метаболизма. В соответствии с фармакокинетическими свойствами все СГ делят на три группы: группа жирорастворимых лекарственных средств, препараты с умеренной растворимостью в жирах и водорастворимые средства. Представителями первой группы являются дигитоксин и бета-ацетилдигитоксин. Ко второй группе относятся дигоксин, ланатозид С, метилдигоксин и мепросцилларин, к третьей — строфантин К, уабаин и гликозид ландыша.

glikozidiМЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Подавление Na+,К+-АТФазы
Все СГ активно, высокоизбирательно и обратимо подавляют мембранную Na+,K+-ATФазу, соединяясь с определенным участком внеклеточного домена ее a-субъединицы [7]. Присоединяясь к Na+,K-АТФазе преимущественно после того, как фосфорилируется b-аспартат, входящий в состав цитоплазматического домена a-субъединицы, сердечные гликозиды стабилизируют Na+,K+-ATФазу в этой так называемой Е2Р-конформации. Внеклеточный К+ способствует дефосфорилированию указанного домена (это начальный этап активного транспорта К+ в клетку), из-за чего снижается сродство последнего к СГ. Отчасти поэтому некоторые их токсические эффекты нивелируются при повышении внеклеточного уровня К+.

Положительный инотропный эффект
Во время деполяризации, предшествующей каждому сокращению, в кардиомиоцит входят Na+ и Са2+.

Са2+ входит в клетку через каналы L-типа, вызывая выделение Са2+ из внутриклеточного депо — саркоплазматического ретикулума. Чем больше Са2+ в цитоплазме, тем сильнее сокращение. Во время реполяризации и расслабления кардиомиоцитов Са2+ закачивается обратно в саркоплазматический ретикулум Са2+-АТФазой, а также выводится из клетки Na+/Ca2+-oбменником и Са2+-АТФазой сарколеммы [8].

Важно, что способность Na+/Ca2+-обменника выводить Са2+ зависит от концентрации Na+ в клетке [9]. СГ, по­давляя мембранную Na+,K+-ATФaзy, нарушают активное выведение Na+ и приводят к его накоплению в цитоплазме. Как следствие, снижается трансмембранный электрохимический градиент для Na+, от которого зависит выведение Са2+ в фазу реполяризации [10]. Поэтому в саркоплазматический ретикулум закачивается больше Са2+ и при последующей деполяризации его уровень в цитоплазме будет еще выше — в результате повышается сократимость миокарда [11].

Влияние на автоматизм и проводимость
Влияние СГ на проводимость в предсердиях и желудочках, а также на автоматизм различных водителей ритма неодинаково; оно складывается из прямых и непрямых (опосредованных нервной системой) эффектов. В пре­делах терапевтического диапазона (1–2 нг/мл) дигоксин обычно уменьшает автоматизм клеток синусового и атриовентрикулярного узла и повышает их максимальный диастолический потенциал, что обусловлено повышением парасимпатического и снижением симпатического тонуса [2]. Удлиняется также эффективный рефрактерный период атриовентрикулярного узла и снижается скорость атриовентрикулярного проведения. В более высоких концентрациях СГ могут вызвать синусовую брадикардию или остановку синусового узла, а также замедлить атриовентрикулярное проведение вплоть до атриовентрикулярной блокады. Кроме того, в таких концентрациях они могут вызвать повышение симпатического тонуса и прямо увеличивать автоматизм, что опасно наджелудочковыми и желудочковыми аритмиями [12]. Из-за повышения симпатического тонуса и уровня Са2+ в клетке возрастает скорость спонтанной диастолической деполяризации, а также вероятность поздних последеполяризаций, которые могут достигать порогового потенциала, приводя к возникновению повторного возбуждения. Неоднородное повышение автоматизма в сочетании со снижением проводимости в системе Гиса — Пуркинье и в рабочем миокарде желудочков способствует развитию аритмий, в том числе желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков [20].

Влияние на симпатический тонус
Повышение симпатического тону- са — одна из физиологических реакций, возникающих тогда, когда сердечный выброс не может обеспечить метаболические потребности органов и тканей (например, при СН). Отчасти оно обусловлено снижением чувствительности барорефлекса, в результате чего уменьшается барорефлекторное подавление симпатического тонуса. Полагают, что снижение чувствительности барорефлекса служит и одной из причин стойкого повышения уровня норадреналина, ренина и антидиуретического гормона в плазме, а также других показателей активации нейрогуморальных систем, присущей СН [13]. Высокий симпатический тонус сначала помогает поддерживать артериальное давление и сердечный выброс благодаря увеличению силы и частоты сердечных сокращений (ЧСС), общего периферического сосудистого сопротивления и задержке соли и воды. Однако в дальнейшем эти последствия перевозбуждения симпатической системы способствуют прогрессированию СН [12].

Прямое влияние СГ на чувствительность барорефлекса с рецепторов синокаротидной зоны было показано на изолированных барорецепторах животных, у которых в эксперименте вызы­вали СН [28]. Кроме того, в 1989 году D. Ferguson с соавт. [14] обнаружили, что у больных с умеренной и выраженной СН после инфузии СГ десланозида возрастали кровенаполнение предплечья и сердечный индекс, снижалась ЧСС. Вместе с тем наблюдалось отчетливое уменьшение симпатической посылки к скелетным мышцам, являющейся показателем симпатического тонуса. Это скорее всего не связано с инотропным действием десланозида, так как добутамин (адреностимулятор, который в той же степени повышает сердечный выброс) не уменьшал симпатическую посылку к мышцам. Подавление активации нейрогуморальных систем может вносить важный вклад в действие СГ при СН [12].

Эффекты сердечных гликозидов при систолической СН в терапевтических концентрациях суммированы ниже [3].

1. Гемодинамические эффекты:

Увеличение минутного объема сердца и снижение давления заклинивания легочных капилляров и обще- го системного сосудистого сопротив­ления:

— в покое;

— при физической нагрузке;

— самостоятельно или в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или системными вазодилататорами;

— при длительной терапии.

Увеличение фракции выброса левого желудочка.

2. Нейрогормональные эффекты:

Вагомиметическое действие.

Улучшает чувствительность барорецепторов.

Уменьшение концентрации норад­реналина в сыворотке крови.

Снижение активации ренин-ангиотензиновой системы.

Возможно прямое увеличение секреции альдостерона.

Прямой симпатоингибирующий эффект.

Уменьшение концентрации цитокинов.

Повышение секреции предсердного и мозгового натрийуретических пептидов.

3. Электрофизиологические эффекты:

Синоатриальный узел: снижение автоматизма, выраженная синоатриальная блокада у пациентов с дисфункцией синусового узла.

Предсердие: не влияет или снижает рефрактерный период.

Атриовентрикулярный (АВ) узел: снижает скорость проводимости; увеличивает эффективный рефрактерный период; развитие блокады сердца у пациентов с дисфункцией АВ-узла; антеградное увеличение проводимости дополнительных АВ-путей.

Желудочек: не влияет; при более высоких дозах или при ишемии.

4. Холинергический и антиадренер- гический эффекты.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

При приеме внутрь дигоксин всасывается на 70–80 %, начинает оказывать эффект через 1,5 часа после приема внутрь, при этом период полувыведения составляет 36–48 часов. Скорость развития эффектов и продолжительность действия дигоксина представлены в табл. 2. В начале лечения дигоксином его содержание в организме постепенно нарастает и достигает максимума через 5 периодов полувыведения (на 8-й день лечения) [15]. Аналогично по экспоненциальной зависимости снижается содержание дигоксина в плазме после его отмены и достигает крайне малых величин на 8-й день после отмены.

Следовательно, больным с нормальной или слегка нарушенной функцией почек дигоксин можно назначать один раз в сутки, что обычно позво- ляет за неделю достичь стационарной сывороточной концентрации. В основном дигоксин элиминируется в неизмененном виде, причем его клиренс зависит от скорости клубочковой фильтрации.

При внутривенном введении дигоксин начинает действовать уже к 20-й минуте, максимум действия наблюдается через 1,5–4 часа. Остальные фармакокинетические параметры не отличаются от пероральной формы препарата, за исключением всасывания в желудочно-кишечном тракте. Из-за этого при переводе пациентов с внутривенной дозы дигоксина на пероральную последняя должна быть увеличена на четверть. Дигоксин главным образом накапливается в скелетных мышцах, а не в жировой ткани, поэтому дозу нужно пересчитывать на безжировую массу тела. Дигоксин проникает через плаценту, и его концентрации в крови матери и в пупочной вене одинаковы.

В отношении эффективности СГ при ХСН необходимо отметить, что в разных клинических ситуациях препараты этого класса могут проявлять себя по-разному. Прежде всего это зависит от характера основного ритма. Так, при мерцательной аритмии за счет замедления атриовентрикулярного проведения снижение ЧСС достигает высокой степени, что сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде, несмотря на положительный инотропный эффект. При синусовом ритме отрицательный хронотропный эффект дигоксина слаб, и в итоге повышение сократимости сопровождается ростом потребности миокарда в кислороде, гипоксией миокарда и провоцированием аритмий, что особенно опасно у пациентов с ишемической этиологией ХСН. При тяжелой СН лечение вазодилататорами и адреностимуляторами может привести к повышению сердечного выброса и почечного кровотока, а значит, и к увеличению почечного клиренса дигоксина. Из-за большого объема распределения (4–7 л/кг) дигоксин плохо удаляется путем перитонеального диализа или гемодиализа.

В настоящее время в клинической практике в подавляющем числе случаев используется дигоксин, обладающий оптимальными фармакодинамическими свойствами и доказанной клинической эффективностью (уровень доказанности А) [16–19]. Назначение других СГ для длительного лечения больных ХСН (например, лантозида С) не имеет оснований. Применение короткодействующих СГ для внутривенного введения (строфантин К) очень ограниченно: только в случаях обострения СН на фоне тахисистолической формы мерцания предсердий. И даже в этом случае предпочтительным выглядит восстановление синусового ритма [20].

ПОДБОР ДОЗЫ И КОНТРОЛЬ ЗА КОНЦЕНТРАЦИЕЙ ДИГОКСИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

Большинство исследований доказывают, что наибольшее повышение сократимости (в соответствии с показателями функции желудочков) наблюдается при концентрации дигоксина в сыворотке крови около 1,4 нг/мл или 1,8 нмоль/л [1]. Дигоксин может влиять на активность нейрогуморальных систем и в более низких концентрациях в сыворотке крови (0,5–1 нг/мл); повышение концентрации не приводит к еще большему подавлению деятельности нейрогуморальных систем и не отражается на клинической эффективности дигоксина. Более того, анализ дополнительно выделенных подгрупп в исследовании DIG (The Digitalis Investigation Group) показал, что при повышении сывороточной концентрации дигоксина (даже в пределах терапевтического диапазона) возрастает риск смерти. По мнению многих ­авторов, концентрация дигоксина в сыворотке крови не должна превы- шать 1 нг/мл.

Лечение дигоксином часто начинают с суточной дозы 0,125–0,25 мг (в зависимости от безжировой массы тела и скорости клубочковой фильтрации) [16]. Нагрузочная доза дигоксина, как правило, не требуется у стабильных больных с синусовым ритмом. У пациентов пожилого возраста и при нарушении функции почек необходимо снижение начальной дозы — 0,125 или 0,0625 мг один раз в день [21]. Через неделю от начала лечения измеряют концентрацию препарата в сыворотке крови (к этому времени должно быть достигнуто стационарное состояние). Кровь для анализа берут не ранее чем через 6 часов после приема дигоксина [16]. Нет доказательств, что регулярные измерения концентрации дигоксина в сыворотке крови улучшают результаты лечения [22]. Терапевтическая концентрация в плазме крови должна быть в пределах 0,6–1,2 нг/мл, что ниже, чем рекомендовалось ранее [21]. Постоянно контролировать концентрацию препарата в сыворотке крови необходимо только при развитии выраженной почечной недостаточности или добавлении еще одного лекарственного средства, значительно изменяющего фармакокинетику дигоксина (например, амиодарон).

Быстрая дигитализация (внутрь или внутривенно) применяется редко, так как для лечения неотложных состояний существуют более безопасные и более эффективные инотропные средства.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Одновременный прием других препаратов (табл. 3) и некоторые заболевания могут сказываться на фармакокинетике и фармакодинамике дигоксина, что может в одних случаях увеличить риск гликозидной интоксикации, а в других — потребовать повышения дозы. Например, при хронической почечной недостаточности снижается объем распределения дигоксина, поэтому нужно уменьшить дозу. Изменения кислотно-щелочного равновесия, некоторые поражения сердца и электролитные нарушения, особенно гипокалиемия, также могут повышать риск гликозидной интоксикации.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ДИГОКСИНА:

— атриовентрикулярная блокада II и III степени (без постоянного кардиостимулятора); возможность появления синдрома слабости синусового узла;

— синдром Вольфа — Паркинсо- на — Уайта;

— непереносимость дигоксина.

ГЛИКОЗИДНАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ

За последние 20 лет частота и тяжесть гликозидной интоксикации значительно уменьшились. Отчасти это связано с появлением новых препаратов для лечения наджелудочковых аритмий и СН, лучшим пониманием фармакокинетики дигоксина и его взаимодействий с другими препаратами, со слежением за сывороточной концентрацией. Грозным побочным эффектом терапии СГ является гликозидная интоксикация, основными проявлениями которой можно считать появление (или усугубление) нарушений сердечного ритма, проводимости, тошноты и рвоты, в тяжелых случаях — нарушение зрения. Глубокое корытообразное снижение сегмента ST на ЭКГ доказывает действие дигоксина и не является проявлением интоксикации. Однако появление подобных изменений на ЭКГ должно насторожить врача. Тем не менее при дифферен­циальной диагностике аритмий, неврологических нарушений и расстройств желудочно-кишечного тракта у больных, принимающих СГ, всегда нужно помнить о гликозидной интокси­кации.

Лечение гликозидной интоксикации должно быть быстрым и базироваться на следующих принципах:

1. Немедленная отмена СГ.
2. Контроль и нормализация уровня калия (при имевшейся гипокалиемии). Обычно внутривенно капельно вводится 2–4 г калия либо в виде хлорида калия (2% или 4%), либо панангина. В состав одной ампулы (10 мл) панангина входит 0,452 г калия аспарагината и 0,4 г магния аспарагината, поэтому препарат должен вводиться в количестве не менее 60–100 мл. Введение панангина предпочтительно во всех случаях и благодаря содержащимся в его составе солям магния, обладающим антиаритмическими свойствами.
3. Лечение дигиталисных нарушений сердечного ритма. Наиболее эффективным и быстрым является применение инфузии лидокаина (100 мл болюсом, а затем капельная инфузия со скоростью 1–2 мг/мин). Эффективным может быть внутривенное введение амиодарона (из расчета 5 мг/кг в течение 15–30 минут), который устраняет большинство желудочковых нарушений сердечного ритма. Однако следует помнить о взаимодействии амиодарона и дигоксина, при котором концентрация последнего может повышаться. По-прежнему в большинстве руководств сохраняются рекомендации по использованию дифенина (дифенилгидантоин-натрий). Этот препарат наряду с антиаритмическими свойствами улучшает атриовентрикулярную проводимость. При внутривенном введении используется доза 100–150 мг, при необходимости инфузию можно повторить через 20–30 минут.
При развитии фибрилляции желудочков используют электрическую дефибрилляцию, которая более эффективна на фоне использования солей калия и магния и применения дифенина.
4. Лечение нарушений атриовентрикулярной проводимости подразумевает установку стимулятора. Это может быть как временной мерой, в период острой борьбы с опасными для жизни нарушениями сердечного ритма, так и постоян- ной — при сохраняющейся высокой степени блокады.
5. При опасной для жизни гликозидной интоксикации возможно использование специфических бычьих антител к дигоксину. Препарат (дигибайнд) выпускается в ампулах по 10 мл (380 мг антител). Каждая ампула позволяет нейтрализовать действие 25 таблеток дигоксина или дигитоксина. Конечно, подобное лечение в основном используется при суицидальных попытках, при которых принимается большое количество гликозидов, но может быть применено и при опасной для жизни «клинической» интоксикации.

Признаки гликозидной интоксикации:

Психические: спутанность сознания, утомляемость, оглушенность, недомогание, дурнота, ночные кош­мары.

Зрительные:нечеткость зрения или ксантопсия (предметы кажутся окрашенными в желтый цвет), появление ореола вокруг светящихся объектов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе.

Дыхательные: усиление вентиляторной реакции на гипоксию.

Аритмии: предсердная и желудочковая экстрасистолия.

Нарушения проводимости: нарушения синоатриального и атриовентрикулярного проведения.

Долгое время при развитии гликозидной интоксикации рекомендовалось введение донаторов SH-групп, в частности унитиола. Следует отметить, что это весьма неспецифическое лечение гликозидной интоксикации и в основной перечень средств борьбы с этим грозным осложнением не входит. С другой стороны, введение унитиола точно не приносит вреда больному ХСН.

Важно как можно раньше распознать нарушения ритма и проводимости. Наиболее часто встречаются атриовентрикулярная узловая или желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада первой степени, выраженное снижение ЧСС при мерцательной аритмии, ускоренный атриовентрикулярный узловой ритм. В этих случаях, как правило, достаточно снизить дозу и контролировать сывороточную концентрацию дигоксина. Синусовую брадикардию, остановку синусового узла, синоатриальную блокаду, атриовентрикулярную блокаду второй и третьей степени обычно устраняют атропином, но может понадобиться и временная электрокардиостимуляция. Препараты калия показаны при повышении автоматизма атриовентрикулярного узла или миокарда желудочков (даже при нормальном уровне К+ в сыворотке), если нет выраженной атриовентрикулярной блокады. Лидокаин или фенитоин, которые почти не влияют на атриовентрикулярное проведение, можно использовать при опасных желудочковых аритмиях, угрожающих нарушениями гемодинамики. Электрическая кардиоверсия у больных с гликозидной интоксикацией повышает риск тяжелых аритмий, поэтому ее следует применять только в крайних случаях.

В настоящее время для лечения интоксикации дигоксином или дигитоксином существует эффективный антидот — антидигоксин, представляющий собой Fab-фрагменты антител барана к дигоксину. Дозу рассчитывают на основании общей принятой дозы дигоксина или его общего содержания в организме; антидигоксин вводят в/в в физиологическом растворе в течение 30–60 мин.

Таким образом, знание механизмов действия, фармакологических свойств сердечных гликозидов наряду с противопоказаниями и особенностями лекарственных взаимодействий позволяет грамотно подойти к назначению, оценке эффективности и мониторированию побочных эффектов этой группы лекарственных средств.

Источник: www.mif-ua.com


Имя*
Ваш e-mail адрес*
E-mail получателя*
 

Комментарии

нет комментариев

Написать комментарий

Оставить комментарий или задать вопрос автору статьи может только зарегистрированный пользователь.
Вам необходимо авторизоваться или зарегистрироваться
Неправильный логин/пароль
Почта
Пароль
 
Имя (обязательно)
Почта (обязательно)
Пароль (обязательно)
 

СТРОИТЕЛЬСТВО И ИНТЕРЬЕР 2018In Tour Expo 2018

Авторизоваться

Регистрация      Забыли пароль?
Некоторые функции сайта доступны только авторизованным пользователям
Баннерная сеть AllAboutNetwork©
Здоровое питание с магазином «Здоровая лавка»
AllAboutAuto
ЦЕНТР КАРЬЕРЫ
Тур оператор СаниНур
ООО "РУЗВАН"
Отдых в Армении, отдых за рубежом
СОВРЕМЕННЫЙ КОНСТРУКТОР САЙТОВ И ПОРТАЛОВ МЕДИАПРОВАЙДЕР DB - DBMP
СОВРЕМЕННЫЙ КОНСТРУКТОР ЭЛЕКТРОННЫХ ИЗДАНИЙ ePublisherDB
КОРПОРАТИВНЫЙ СТИЛЬ КОМПАНИИ
Регистрация и юридическое сопровождение организаций в Крыму
СКИДКА 40% НА НОВУЮ КОЛЛЕКЦИЮ ОСЕНЬ/ЗИМА 2017/18
Искать статьи по датам
    Женский журнал «Сила Притяжения» Журнал-дайджест «Экспедиция длиною в жизнь» Научно и популярно о главном - журнал-дайджест «Неизведанная Планета» Журнал-дайджест «Премьера Сезона» - загляни в своё будущее
  • Офтальмологический Центр имени С. Малаяна
  • МЦ «Сурб Аствацамайр»
  • НИИ курортологии и физической медицины
  • Центр Психического Здоровья «АВАН»
  • Цент социопсихологической помощи
  • Экономические новости Армении
  • Prom Expo LLC
  • Общество содействия меценатству и благотварительности им. И.К.Айвазовского
  • ПОСОЛЬСТВО РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ В РЕСПУБЛИКЕ АРМЕНИЯ
  • APASL Single Topic Conference Focus on the Virus Hepatitis B 3-5 October 2015 Yerevan, Armenia
  • 3-ая международная туристическая выставка In Tour Expo-2016
  • Союз Промышленников и Предпринимателей (Работодателей) Армении
  • Отдых в Армении, отдых за рубежом
  • МЦ «Сурб Аствацамайр»
  • Офтальмологический Центр имени С. Малаяна
  • ՀՀ Առողջապահության Նախարարության «Ավան» հոգեկան առողջության կենտրոն
  • Հոգեսոցիալական կարգավորման կենտրոն
  • Тур оператор СаниНур
  • ООО
DELTA BETA NETWORK®
Новости автомобильного рынка AllAboutNews.org ОБЩЕСТВО СОДЕЙСТВИЯ МЕЦЕНАТСТВУ И БЛАГОТВОРИТЕЛЬНОСТИ им. И.К. АЙВАЗОВСКОГО Центр здоровья - All About Delta Beta - PR managment Отдых и туризм WorldNews Totaliser Журнал-дайджест «Премьера Сезона» - загляни в своё будущее Портал женских новостей